先天性甲状腺功能减退疾病的筛查与治疗

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01 先天性甲减简介

 

先天性甲状腺功能减退症，简称先天性甲减(congenital hypothyroidism，CH), 是儿童最常见的内分泌代谢性疾病，也是引起儿童智力障碍最常见的原因之一。我国新生儿 CH 的患病率平均为 1/2050[1]。先天性甲减患者的临床表现除了常见的身材矮小、智力低下以外，还表现为甲状腺肿大、喂养困难、嗜睡、黄疸延迟、皮肤粗糙、便秘、心动过缓、低体温、囟门增大、巨舌、脐疝、深腱反射延迟、听力障碍等[2、3]。患儿出生后若不及时治疗将会导致严重的智力发育障碍及生长发育障碍， 给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。

 

 

02 先天性甲减的诊断

 

(1) 新生儿筛查

 

先天性甲状腺功能减退症是我国新生儿疾病筛查的常规项目。通过新生儿筛查早期检测和治疗CH可防止不可逆的神经发育延迟并优化其发育结局，多数CH患儿经早期治疗后生活质量与正常儿童无较大差异。

 

先天性新生儿甲减患儿出生时缺乏特异性症状或症状轻微，只有进行新生儿先天性甲减的筛查，才能及时诊断和治疗，最大限度地确保大脑、智能及生长发育正常进行，从而减少残疾的发生。

 

(2) 产前诊断

 

对于在对胎儿进行系统超声检查时偶然发现的甲状腺肿病例，推荐进行产前诊断，包括与甲状腺激素分泌障碍单发生有关(1/++++)、由于发育不良单基因引起的CH家族性复发(25%复发率)(1/+++)、和已知的与甲状腺功能或发育有关具有潜在的种系传递的基因缺陷 (1/++0)。

 

对于具有潜在死亡率和可能种系嵌合体的综合征病例，应考虑特殊问题(对于NKX2-1基因突变/缺失和严重肺功能障碍，可能通过种系嵌合体传播)。在这种情况下，产前诊断的讨论应该是开放的。受影响胎儿的治疗管理应遵守相关国家的现行法律(1/++0)。发育不良导致的CH家族性复发(占家族性事件的2%)需要进一步检查，以确定产前检测的可行性和临床相关性。

 

为了评估胎儿甲状腺体积，推荐在妊娠20-22周时进行超声扫描，以检测胎儿甲状腺肥大和潜在的甲状腺功能障碍。应根据胎龄进行检测，并检测甲状腺周长和直径，以记录甲状腺肿(1/+++)。

 

在大多数情况下，可根据临床情况和超声标准推断胎儿甲状腺功能，仅在特殊情况下需要进行胎儿血液采样(2/++0)。

 

(3) 确诊

 

新生儿先天性甲减的筛查，目前多是对出生后 3-7 天的婴儿采足底血，检测 TSH 浓度，若 TSH>10mU/mL 则将患儿召回，采集静脉血，测甲状腺功能，若患者出现 TSH 升高伴或不伴有 FT4 降低，在排除母源性等其他导致一过性甲减的因素后，则诊断为先天性甲减。

 

一旦确诊后需要根据甲状腺激素水平开始不同剂量的左甲状腺激素替代治疗。到 3 岁时，患儿的神经系统发育完善，则可以再次对患者的甲状腺功能进行评估，明确患者是暂时性先天性甲减（TCH）还是永久性先天性甲减（PCH）[4]。

 

(4) 影像学

 

影像学检查有助于明确CH的病因，建议使用影像学B超或者甲状腺扫描闪烁释放试验或二者兼用;另外，膝X-ray检查还可以评价宫内甲状腺功能低下的程度[5]。

 

为了评估胎儿甲状腺体积，建议在妊娠20至22周进行超声扫描，以检测胎儿甲状腺肥大和潜在的甲状腺功能障碍。

 

甲状腺核素显像技术可判断甲状腺位置、大小、发育情况及摄碘功能。甲状腺B超亦可了解甲状腺位置及大小。

 

(5) 基因检测

 

先天性甲减发病原因主要分为甲状腺激素合成障碍和甲状腺发育不全。有研究表明，我国的先天性减患者近50%是由甲状腺激素合成障碍导致的[6]。

 

甲状腺激素合成障碍导致的先天性甲减是由甲状腺激素合成过程中关键基因突变导致的一类异质性疾病。这些甲状腺激素合成过程中的关键基因突变，均可以导致先天性甲减的发生。在我国人群中，至少50%的先天性甲减是由甲状腺激素合成过程中关键基因突变导致的。

 

近年来发现，许多基因突变可以引起甲状腺发育异常性先天性甲减，如GLIS3（伴有新生儿糖尿病）、NKX2-5（可以伴有先天性心脏病）、JAG1、NTN1、SALL1、TBX1、URB1、 ELN、 DYRK1A、KMT2D、KDM6A和 KAT6B等基因的突变均可以引起不同程度的甲状腺发育不全，导致先天性甲减的发生。

 

先天性甲减基因检测，以基因为检测靶标，特异性好，敏感性高，检测疾病发生的根本原因，对疾病进行早期诊断，提高确诊率，扩大关键治疗窗口期，减少患者家庭负担。

 

孕前基因检测，可以提前预估遗传风险，降低新生患儿的出生率，降低家庭和国家的经济负担；产前基因检测，能够在胎儿出生前了解胎儿的健康情况，做到提前诊断，从而使患儿出生后得到及时有效的治疗，节省医疗成本，促进智力发育。

 

 

03 治疗管理

 

治疗原则：一旦确诊，立刻治疗！

 

先天性甲减的治疗原则和成人甲减不同，其治疗原则是甲状腺激素要早期、大剂量、迅速使用，要求在治疗后2周内，使患儿的甲状腺激素水平恢复正常，4周内使TSH浓度恢复正常。

 

药物治疗最好在患儿出生2周内开始，或在血清学诊断明确后立即开始。有研究表明，出生后2周内开始治疗，是新生儿神经发育和先天性甲减患儿智力达到正常水平的关键。因此，对于先天性甲减患儿，治疗的越早越好。治疗的首选药物是左旋甲状腺素片（L-T4），这是因为L-T4在全球各地是一个应用最广泛的甲状腺激素药物，而且，虽然T3是体内甲状腺激素的活性形式，但以前的研究已经表明，联合应用T3和T4，并不比单独应用T4有更好的效果。

 

由于甲减程度变异谱系大，L-T4的推荐剂量可以最大为15 ug/kg。严重甲减，FT4在5pmol/L以下，L-T4剂量应在10-15 ug/kg；对于轻型CH，FT4>10pmol/L，L-T4应从小剂量开始（5ug/kg）。原发性CH患儿应在开始用药的1-2周开始监测疗效，随后每两周监测，直到TSH浓度正常；之后，频率可降低到每1到3个月一次直到胎儿12月龄；12月至3岁的患儿可以每2-4个月监测一次，患儿生长发育完成之后3-6个月监测一次即可。

 

如果血清FT4浓度低于年龄特异性参考区间且TSH明显高于年龄特异性参考区间，则应立即开始L-T4治疗(1/+++)。

 

如果FT4浓度在年龄特异性参考区间内的健康新生儿超过21天的血清TSH浓度为6–20 mU/L，建议立即开始L-T4治疗，并在稍后阶段重新检测治疗后的TSH浓度，或不治疗但需在1-2周后重新检测，并重新评估治疗需求(缺乏支持或反对治疗的证据，这是一个需要进一步研究的领域)(2/++0)。

 

 

04 预后

 

（1）应额外评估其有无言语延迟、注意力不集中、记忆问题和行为问题（1/++）。

（2）经充分治疗的非CH综合征患儿生长发育和青春期正常，生育能力与正常人无区别（1/+++）。

（3）加强各级医学教育，定期更新诊治指南（1/+++）；健康教育应贯穿从妊娠至CH患儿长大成人整个时期（1/+++）。

（4）CH患儿过渡到成人期时应进行连续性护理以获得最佳的临床结局和生活质量，并注意增加其对CH的理解以促进其进行自我管理（1/+++）。

 

 

参考文献

 

[1] u X, Wang Z, Ye J, Han L, Qiu W. Newborn screening in China:phenylketonuria, congenital hypothyroidism and expanded screening. Ann Acad Med Singap. 2008;37(12 Suppl):107-104.

[2] Wassner AJ. Pediatric Hypothyroidism: Diagnosis and Treatment. Paediatr Drugs. 2017;19(4):291-301.

[3] 宋怀东，韩兵. 先天性甲状腺功能减退症患儿的诊治[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(2): 112-115.

[4] van Trotsenburg AS, Stoupa A, Léger J, Rohrer TR, Peters C, Fugazzola L,Cassio A, Heinrichs C, Beauloye V, Pohlenz J, Rodien P, Coutant R, Szinnai G,Murray P, Bartès B, Luton D, Salerno M, De Sanctis L, Vigone MC, Krude H,Persani L, Polak M. Congenital hypothyroidism: a 2020 consensus guidelines update An ENDO-EUROPEAN REFERENCE NETWORK (ERN) initiative endorsed by the European Society for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid. 2020.

[5] Van Trotsenburg P, Stoupa A, Léger J, et al. Congenital hypothyroidism: A 2020–2021 consensus guidelines update—an ENDO-European reference network initiative endorsed by the European society for pediatric endocrinology and the European society for endocrinology[J]. Thyroid, 2021, 31(3): 387-419.

[6] Sun F, Zhang JX, Yang CY, Gao GQ, Zhu WB, Han B, Zhang LL, Wan YY, Ye XP, Ma YR, Zhang MM, Yang L, Zhang QY, Liu W, Guo CC, Chen G, Zhao SX, Song KY, Song HD. The genetic characteristics of congenital hypothyroidism in China by comprehensive screening of 21 candidate genes.Eur J Endocrinol. 2018;178(6):623-633.

2024年2月5日 17:05
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