BRAF V600E突变与甲癌术后碘治疗的相关性探讨

甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，占所有甲状腺肿瘤的80%~85%。甲状腺乳头状癌通常恶性程度较低、分化良好，预后效果较好，患者10年生存率可达90%，但仍有部分患者可能因为肿瘤的转移或局部复发而致死。

在甲状腺乳头状癌中,最常见BRAF V600E和BRAF K601E基因突变，其中绝大多数是BRAF V600E突变，大约占 60-70%。BRAF V600E突变与PTC的侵袭性临床病理特征、高复发率和肿瘤特异性死亡率相关。因此，BRAF V600E突变可被认为是一个独立的预后标志。

放射性碘治疗常用于治疗甲状腺乳头状癌和滤泡状癌。碘-131通过释放1～2mm的β粒子射线能够快速杀死甲状腺细胞，甲状腺组织具备从血液中摄取碘的能力。

术后放射性碘治疗作为常规疗法，用于具有特定风险水平的PTC患者，可以改善其预后。对于无远处转移的PTC患者，术后放射性碘治疗可以消除残留的甲状腺组织以及持续存在的甲状腺癌细胞。多项研究结果均表明，对PTC患者实施术后放射性碘治疗有助于降低复发率，同时也能显著提升总体及无病生存率。

研究表明，BRAF V600E突变可能有助于预测PTC患者碘治疗效果。PTC患者经过碘治疗后，BRAF V600E 基因突变与血清甲状腺球蛋白水平升高密切相关。在此研究中，共有128名PTC患者；其中75例患者BRAF V600E突变。如图所示，在碘治疗3、6、12、18个月后， BRAF V600E阳性患者的甲状腺球蛋白水平明显高于BRAF V600E阴性患者(P<0.05)。在碘治疗3个月和12个月后，BRAF V600E阳性患者的甲状腺球蛋白抗体水平明显低于BRAF阴性患者 (P<0.05)。经碘治疗后，BRAF V600E突变状态与促甲状腺激素水平和甲状腺过氧化物酶抗体水平无明显相关性(P>0.05)。此外,根据样本量和随访时间,发现在碘治疗后甲状腺功能与患者的年龄、性别、临床分期、淋巴管侵犯和转移之间没有相关性(P>0.05)。

BRAF V600E突变可能不会影响未发生远处转移的PTC患者对放射性碘治疗的临床效果。在该研究中共统计512例未发生远处转移的PTC患者，大多数患者（占比72.3%）具有中等复发风险水平。因此，最常用的放射性碘剂量为100 mCi。其中338例患者BRAF突变阳性，除了性别、肿瘤大小和甲状腺外延伸，BRAF突变与临床病理特征之间没有明显的相关性。突变阳性组和突变阴性组的初始风险分层差异无统计学意义(P=0.845)。如表所示，在随访结束时，对于所有患者或复发风险较高的患者，其临床差异无统计学意义(分别为P=0.586和P=0.680)。

另有研究也表明，在经放射性碘治疗后，BRAF V600E突变与中高复发风险的甲状腺乳头状微小癌（PTMC）患者临床效果无明显关联。该研究探讨BRAF V600E突变经RAI治疗后，对具有中高复发风险的PTMC患者临床预后效果的影响。结果显示，在共计322名中高复发风险的PTMC患者中，有273名患者（84.7%）对RAI治疗有极好反应（ER）；BRAF V600E突变阳性组和阴性组达到ER状态的患者比例分别为86.6%和81.4%，二者之间无差异性。

研究显示，伴有BRAF基因突变的患者摄取碘-131的能力往往减弱，导致碘-131不能有效聚集杀伤肿瘤细胞。BRAF基因改变被认为与甲状腺癌中钠-碘转运体的表达减少有关，其激活MAP激酶信号通路可以降低钠-碘转运体的表达，导致PTC细胞碘摄取能力下降并对放射性碘治疗产生耐药性。

目前，关于BRAF基因突变与碘-131治疗相关性的研究较少，结果也存在一定争议。对BRAF V600E突变的PTC患者进行碘治疗后，其血清甲状腺球蛋白水平升高，将BRAF 突变视为碘治疗效果的预测指标；但对于无远处转移的PTC和具有中高复发风险的PTMC患者，BRAF V600E突变状态可能不会影响放射性碘治疗的临床效果。因此，需要开展更多研究，以明确BRAF V600E突变在指导术后使用放射性碘方面的作用。