BRAF在甲状腺临床诊断中的作用

01 甲乳癌的分型

甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤。根据肿瘤起源及分化差异又分为甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡癌（FTC）、嗜酸细胞癌（OCA）、分化型高级别甲状腺癌（DHGTC）、甲状腺低分化癌（PDTC）、甲状腺未分化癌（ATC）以及甲状腺髓样癌（MTC），前四者被称为分化型甲状腺癌（DTC）。其中，PTC最为常见，约占全部甲状腺癌85%-90%。

不同病理类型的甲状腺癌，在发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显不同。DTC大多数生物学行为温和，预后较好。但ATC的恶性程度极高，中位生存时间仅5-6个月。

全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，主要归因于PTC发病的增加。据全球数据报告的2008年至2012年期间年龄标准化，PTC发病率在女性中，从荷兰、英国和丹麦的（3-4.5）/10万人年到韩国的143.3/10万人年；在男性中，从泰国的1.2/10万人年到韩国的30.7/10万人年。而同一时期FTC的年龄标准化发病率为女性（0.5-2.5）/10万人年、男性（0.3-1.5）/10万人年。

PTC发病率呈增加趋势，尤其在2000年后的一些亚洲国家女性中，增加尤为显著。美国甲状腺癌的发病率从1974年至1977年的4.6/10万人年增加到2010年至2013年的14.4/10万人年。其中PTC的年变化百分比（APC）为4.4%，FTC的APC为0.6%。从1983年至2011年，直径＜2.0cm甲状腺癌的年发病率增加了4倍以上。

02 BRAF是甲乳癌的主要分子改变

PTC 是指显示甲状腺滤泡上皮细胞分化证据且具有一组核特征的恶性上皮性肿瘤，通常为浸润性，诊断PTC需具备乳头、浸润或PTC细胞核特点。

| PTC主要核特征如下——————

（1）大小和形状：核增大、重叠/拥挤、核拉长。

（2）核膜不规则：轮廓不规则、核沟、假包涵体。

（3）染色质特征：染色质边聚、核透明、毛玻璃样核。

根据形态学特点，PTC可分为多个亚型（具体参考表1），不同亚型可能有不同的分子改变和生物学行为，其中高细胞型、鞋钉型和柱状细胞型为侵袭性PTC，具有中等的复发风险，弥漫硬化型和实性型也可具有侵袭性临床病程。PTC中主要突变为BRAF突变，存在于多种PTC亚型中^[1]。

表1 PTC的组织学亚型

《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南（第二版）》中PTC组织亚型分类，BRAF作为PTC中的主要改变。

| 预后 ——————

多数PTC呈惰性且预后良好。与PTC相关的独立危险因素包括年龄、肿瘤大小、分期、甲状腺外侵犯以及远处转移。非独立的不良预后因素包括男性、淋巴结转移、手术切除不全和组织学亚型。不良分子预后因素包括TERT启动子突变、PIK3CA及TP53突变，BRAF V600E突变是否为独立的预后因素尚存在争议，临床一般通过肿瘤形态，患者自身情况结合BRAF突变综合进行判断。

03 BRAF基因检测为临床提供的作用

• 诊断意义：BRAF V600E突变通常可以确诊为甲状腺乳头状癌，相较于非BRAF突变的PTC，发生BRAF突变的肿瘤通常具有更强的侵袭性。

• 手术方案：根据《甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）》，发生BRAF突变的乳头状癌，根据肿瘤大小使用不同的手术方案：（1）肿瘤＜1cm且发生BRAF突变，行单侧腺叶切除+同侧中央淋巴结清扫。（2）1cm＜肿瘤＜4cm且发生BRAF突变，行甲状腺全切除+同侧中央淋巴结清扫。（3）肿瘤＞4cm且发生BRAF突变，行甲状腺全切除+同侧中央淋巴结清扫，同时进行RAI治疗^[2]。

• 治疗意义：BRAF V600E突变通常会导致细胞摄碘能力较差，目前研究表明，在未发生转移的甲状腺癌中，BRAF突变与否与RAI治疗效果无显著性差异，在发生远处转移的BRAF突变患者中，RAI治疗效果不佳通常是由BRAF不摄碘导致的。

• 用药指导：索拉非尼是BRAF V600E突变的主要靶向药^[3]。

参考文献

[1] 中华医学会内分泌学分会,中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组, 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会,等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版) [J].中华内分泌代谢杂志,2023,39(3):181-226.

[2] 罗定远,廖健伟.甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识(2020版)[J].中华普通外科学文献(电子版),2020,14(03):161-168.

[3] NCCN Guidelines Version 1.2023 Thyroid Carcinoma,nccn.org.