靶向RAS/RAF/MAPK通路的肿瘤治疗:基因突变与肿瘤机制研究

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实体肿瘤的转移性扩散是癌症导致死亡的主要原因，对细胞代谢、化疗耐药和易转移的分子和细胞机制的深入了解是有迫切需要的。甲状腺癌的发生主要由MAPK信号通路,PPAR信号通路,WNT信号通路的异常激活引起的。而MAPK是甲状腺癌中最常见的异常激活信号通路。

研究表明，MAPK 通路中某些蛋白的异常激活是导致多种癌症的重要原因，因此，干预该通路可以作为肿瘤治疗的策略之一。在本文中，我们将对MAPK信号通路与癌症的关系，以及相关的药物研究作相关的介绍。

 

MAPK信号通路

 

MAPK 是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，目前已鉴定出 6 组成员，分别是细胞外调节蛋白激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK) 1/2，ERK 3/4， ERK 5，ERK 7/8，Jun 氨基末端激酶 (Jun N-terminal kinase, JNK)1/2/3，p38 ɑ/β/γ(ERK6)/δ。不同 MAPK 与特异的 MAPK 激酶 (MAPKK)，MAPK -激酶-激酶 (MAPKKK) 联系，形成保守的三级酶促级联反应 (MAPKKK→MAPKK→MAPK)，上游的信号通过该级联反应由 MAPK 传递至下游的核转录因子、细胞骨架蛋白，形成完整的 MAPK 信号通路，最终完成细胞生理活动的调节。

图1.MAPK信号通路及其控制的生理功能

 

在细胞生物学中，RAS/RAF/MEK/ERK信号级联是一个完善的MAPK通路，它控制着几个关键的细胞过程，如发育、分化、增殖和死亡，通过这种级联反应，RAS、RAF、MEK和ERK的各种亚型在功效、功能以及值得注意的致癌潜力方面表现出差异。相比之下，研究最广泛的RAS/RAF/MAPK通路在控制细胞增殖和分化中占据中心地位，是细胞信号转导网络的重要组成部分。因此，参与RAS/RAF/MAPK级联的蛋白质经常成为癌症药物发现的靶点，促进了蛋白激酶抑制剂的临床开发。

因基因突变而产生的MAPK 信号通路持续激活通常会导致甲状腺滤泡细胞中形成肿瘤细胞。关键基因中特定的额外突变驱动肿瘤向更具侵袭性和分化程度更低的疾病进展。多数甲状腺癌与MAPK 信号异常激活相关，这种激活通常是由通路中的基因发生突变造成的。在甲状腺癌中，主要的基因突变包括BRAF和RAS基因突变，且BRAF和RAS基因的突变通常是互斥突变。

 

图2.甲状腺癌KEGG信号通路示意图

 

RAS蛋白和RAS靶向治疗

 

RAS是RAF/MAPK通路的关键上游蛋白，当它结合GTP后具有磷酸化活性，行使下游蛋白的激活功能。RAS是多种细胞信号转导途径中的关键组分，它的活性状态对细胞的生长和分化具有重要影响。目前，在大约30%的肿瘤中检测到RAS突变，主要分为KRAS、HRAS和NRAS三类。RAS蛋白的激活程度与癌症类型高度相关。例如，NRAS在淋巴和髓系恶性肿瘤中被激活，而KRAS在结肠癌和胰腺癌中高度升高，而HRAS活性在膀胱癌和肾癌中上调。在癌症背景下，RAS蛋白活性的上调会导致下游蛋白激酶（如RAF蛋白）活性的失调。

RAS突变导致MAPK通路的组成性激活，导致不受控制的细胞增殖和对凋亡诱导药物的抗性。尽管已经分离和研究了许多RAS抑制剂，但由于RAS表面缺乏明确的可成药点，靶向RAS药物的开发受到限制，现有的RAS抑制剂主要集中在KRAS蛋白上，FDA已批准索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）用于临床治疗KARS G12C突变的肿瘤患者。

 

RAF蛋白和RAF靶向治疗

 

RAF激酶是MAPK通路的主要介质，负责下游靶点的顺序激活，如MEK和转录因子ERK，它们控制着许多细胞和生理过程，包括生物体发育、细胞周期控制、细胞增殖和分化、细胞存活和死亡。这种信号级联中的缺陷与癌症等疾病有关。

RAF突变常见于甲状腺癌和其他癌症。RAF的主要突变是BRAF V600E。RAF基因突变会导致MAPK通路的异常激活。因此，RAF激酶家族是潜在癌症治疗的一个有希望的靶点。现有的RAF抑制剂包括维罗非尼、达拉非尼和康奈非尼等。虽然RAF抑制剂可有效抑制肿瘤恶化，但大约有一半接受RAF抑制剂治疗的患者在开始治疗的6-7个月内出现耐药。通过对MAPK信号通路了解的深入，采用BRAF and MEK抑制剂联合疗法可延长无复发生存期，减少严重不良事件的发生。

图3.RAS/RAF/MAPK信号级联中RAS和RAF激酶的结构及激活机制

 

基因检测助力实体肿瘤个体化靶向治疗

 

安甲生物实体肿瘤基因检测方案采用金标准Sanger测序方法，对包括BRAF、KRAS、NRAS和HRAS在内的多种位点进行检测，并进行准确的基因分型。相关检测结果可帮助患者制定个体化的靶向药物治疗方案，进而发挥靶向药物疗效好、毒副作用低的优势。同时基因检测可针对复杂的耐药进展患者，提早识别耐药窗口，分析耐药机制和疾病进展原因，为进一步调整用药提供指导方案。

 

参考文献

 

1. Bahar, Md Entaz et al. “Targeting the RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy: from mechanism to clinical studies.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 455. 18 Dec. 2023, doi:10.1038/s41392-023-01705-z

2. Landa, Iñigo, and Maria E Cabanillas. “Genomic alterations in thyroid cancer: biological and clinical insights.” Nature reviews. Endocrinology vol. 20,2 (2024): 93-110. doi:10.1038/s41574-023-00920-6

 

2024年4月24日 17:10
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